有機化學(xué)“顛覆性”成果登Nature封面：SN1 反應(yīng)的手性之路

《全球涂料網(wǎng)訊》

近日，哈佛大學(xué)一教授在實驗中找到實現(xiàn)了反應(yīng)對映選擇性的高水平調(diào)控，該成果發(fā)表在Nature雜志上。

    飽和碳原子的親核取代反應(yīng)是有機化學(xué)中最經(jīng)典的反應(yīng)之一，通常指連接在飽和碳原子上的某一原子或基團(tuán)被親核試劑的另一原子或基團(tuán)取代的過程。早期的研究發(fā)現(xiàn)，有些親核取代反應(yīng)的速率取決于鹵代烷烴（RX）與親核試劑（Nu）的濃度，動力學(xué)上為二級反應(yīng)，而有些反應(yīng)的速率僅與RX濃度有關(guān)，動力學(xué)上為一級反應(yīng)。為了解釋這一現(xiàn)象，科學(xué)家提出了兩種反應(yīng)機理，即雙分子親核取代（SN2）機理和單分子親核取代（SN1）機理。SN2機理是同步過程，Nu從反應(yīng)物離去基團(tuán)（LG）的背面進(jìn)攻與其相連接的碳原子，經(jīng)歷決定反應(yīng)速率的形式上的五價碳過渡態(tài)，隨后舊鍵的斷裂與新鍵的形成同時發(fā)生，并得到構(gòu)型完全翻轉(zhuǎn)的取代產(chǎn)物。SN1機理是分步過程，底物首先離解為碳正離子和帶負(fù)電荷的離去基團(tuán)，是反應(yīng)的控速步，隨后碳正離子再接受Nu進(jìn)攻，由于碳正離子中間體具有平面構(gòu)型，Nu可以均等的幾率從平面兩側(cè)與其結(jié)合，因而理論上會生成“構(gòu)型保持”與“構(gòu)型翻轉(zhuǎn)”的等量產(chǎn)物，即外消旋產(chǎn)物。通常情況下，中心碳原子取代基多、位阻大的反應(yīng)物容易發(fā)生SN1親核取代反應(yīng)，從而構(gòu)建空間上高度擁擠的碳中心。但是由于碳正離子中間體固有的不穩(wěn)定性、高反應(yīng)活性及平面結(jié)構(gòu)，歷經(jīng)SN1過程的反應(yīng)往往很難控制產(chǎn)物的分布和立體選擇性，特別是手性季碳中心立體選擇性的調(diào)控，一直是懸而未決的難題。

 
    近日，哈佛大學(xué)的Eric Jacobsen教授團(tuán)隊找到了解決該問題的方法。在手性氫鍵給體催化劑與Lewis酸促進(jìn)劑的協(xié)同作用下，他們在低溫條件下捕獲了外消旋底物通過SN1反應(yīng)機制生成高度活潑的三級碳正離子中間體，有效避免了碳正離子中間體的重排、消除等副產(chǎn)物生成，成功實現(xiàn)了反應(yīng)對映選擇性的高水平調(diào)控，并合成了一系列具有季碳中心的手性化合物，相關(guān)成果以封面形式發(fā)表在Nature雜志。

 
    事實上，大多數(shù)SN1親核取代反應(yīng)生成的并不是完全消旋化的產(chǎn)物，例如(-)-2-溴辛烷在水-乙醇的混合溶液中水解時，“構(gòu)型保持”與“構(gòu)型翻轉(zhuǎn)”產(chǎn)物的比例為2：1。對此，科學(xué)家提出了離子對機理用以解釋這一現(xiàn)象，如圖3所示，底物按緊密離子對-溶劑分離子-自由離子的可逆過程進(jìn)行解離，親核試劑可以在該過程中的任意階段與底物發(fā)生親核取代反應(yīng)。由于R正離子與X負(fù)離子結(jié)合十分緊密，親核試劑從X負(fù)離子的背面進(jìn)攻可得到“構(gòu)型翻轉(zhuǎn)”的產(chǎn)物，而親核試劑進(jìn)攻溶劑分離子和自由離子時則得到部分或完全消旋化的產(chǎn)物。毫無疑問，如果在圖3中的反應(yīng)平衡加入一種既能識別碳正離子的某一面，又能優(yōu)先生成緊密離子對的手性陰離子，那么SN1反應(yīng)中立體選擇性控制的難題將迎刃而解。

 
    2017年，Eric Jacobsen教授團(tuán)隊使用手性氫鍵供體與Lewis酸促進(jìn)劑相結(jié)合的高Lewis酸性復(fù)合物作為催化劑，在低溫下實現(xiàn)了惰性親電試劑參與的不對稱反應(yīng)（Science，2017，358，761）。在該反應(yīng)中，手性方酰胺催化劑通過氫鍵作用攫取三氟甲磺酸硅酯中的OTf-負(fù)離子，從而提高三氟甲磺酸硅酯的Lewis酸性，促進(jìn)縮醛生成活性較高的氧代碳鎓正離子中間體。該正離子中間體與OTf-陰離子-方酰胺絡(luò)合物形成離子對，并在手性基團(tuán)的控制下實現(xiàn)親核試劑對陽離子中間體的對映選擇性進(jìn)攻。那么，這一策略是否也能成功促進(jìn)三級碳正離子生成，并將其捕獲形成具有手性環(huán)境的緊密離子對，進(jìn)而通過不對稱SN1反應(yīng)構(gòu)建全取代的手性碳中心呢？

 
    經(jīng)過大量的底物考察，作者選擇炔丙基乙酸酯2a為四級碳親電試劑，烯丙基三甲基硅烷為親核試劑，三氟甲磺酸硅酯TMSOTf為Lewis酸促進(jìn)劑，在-78℃的乙醚溶液中對手性氫鍵供體催化劑進(jìn)行了篩選。結(jié)果表明，在手性方酰胺1a的作用下，反應(yīng)不僅能以91%的ee值生成親核取代的產(chǎn)物3a，消除產(chǎn)物4a的產(chǎn)率也可以控制在5%以下。
 

    在最佳的反應(yīng)條件下，作者對炔丙基乙酸酯與烯丙基三甲基硅烷發(fā)生親核取代反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行考察。萘環(huán)上的取代基可以是吸電子或給電子基團(tuán)，反應(yīng)皆具有優(yōu)秀的對映選擇性和化學(xué)選擇性。他們發(fā)現(xiàn)萘環(huán)上對位取代基的Hammett常數(shù)（σ+）與反應(yīng)速率（logVx/VH）呈負(fù)線性相關(guān)，反應(yīng)常數(shù)ρ為-5.48，表明決速步中反應(yīng)中心的正電荷密度升高，與SN1反應(yīng)的機理一致。芳香環(huán)的稠合度及取代位點對反應(yīng)的對映選擇性具有較大的影響，芳香環(huán)的極化值與對映選擇性（log(e.r.)）呈正線性相關(guān)，表明底物與方酰胺中芳香環(huán)間的π-π堆積相互作用有利于提升反應(yīng)的對映選擇性。當(dāng)炔丙基乙酸酯底物季碳中心附近的立體位阻增大時，反應(yīng)的對映選擇性往往較高。此外，不同雜原子取代的芳香環(huán)也能以優(yōu)異的對映選擇性和化學(xué)選擇性生成目標(biāo)產(chǎn)物。
 

    作者又對親核取代反應(yīng)進(jìn)行了動力學(xué)分析，通過原位紅外光譜實驗對底物不同濃度下的反應(yīng)速率進(jìn)行實時跟蹤。該不對稱反應(yīng)對炔丙基乙酸酯、烯丙基三甲基硅烷、TMSOTf和方酰胺分別呈一級、零級、次一級和一級動力學(xué)特征，表明手性方酰胺與TMSOTf首先快速反應(yīng)生成休眠態(tài)（resting-state）復(fù)合物1a-TMSOTf，隨后與炔丙基乙酸酯反應(yīng)生成離子對中間體則是整個過程的決速步驟。

 
    隨后作者對親核取代反應(yīng)中對映選擇性的控制機制進(jìn)行了研究。通過炔丙基乙酸酯2f和消除產(chǎn)物4a的交叉實驗，他們排除了親核試劑對烯烴副產(chǎn)物發(fā)生不對稱加成的反應(yīng)歷程。炔丙基乙酸酯2f的左旋體與烯丙基三甲基硅烷在兩種不同構(gòu)型1a催化劑的作用下反應(yīng)1小時后，可以分別生成兩種相反構(gòu)型的親核取代產(chǎn)物，同時未反應(yīng)完全的原料(-)-2f僅有微弱程度的消旋化，表明反應(yīng)中的手性誘導(dǎo)過程經(jīng)歷了非手性碳正離子中間體的對映選擇性取代反應(yīng)（enantioselective substitution reaciton），而非炔丙基乙酸酯發(fā)生動態(tài)動力學(xué)拆分引發(fā)立體專一性的取代反應(yīng)（stereospecific substitution reaciton）。12C/13C動力學(xué)同位素實驗及平衡同位素實驗表明，決定手性的關(guān)鍵步驟是不可逆的碳-碳單鍵形成過程，而不是可逆的碳-碳雙鍵形成過程。

 
    Eric Jacobsen教授團(tuán)隊通過手性方酰胺氫供體催化劑與Lewis酸結(jié)合，成功實現(xiàn)了不對稱的SN1親核取代反應(yīng)，解決了100多年來制約SN1親核取代反應(yīng)發(fā)展的世紀(jì)難題，并證明了SN1反應(yīng)中的離子對機理，為全取代碳立體中心的對映選擇性構(gòu)建帶來了新的思路和方向。Nature雜志對這項工作給予了高度的評價，并認(rèn)為這是一項“值得載入有機化學(xué)教科書的顛覆性研究成果”。

 
    談起這項研究，美國特拉華大學(xué)的有機合成化學(xué)家Mary Watson教授說道：“這是一項漂亮的工作，他們的催化劑不僅能實現(xiàn)高對映選擇性的SN1反應(yīng)，而且還能抑制消除競爭反應(yīng)發(fā)生，注定是化學(xué)合成領(lǐng)域的一大進(jìn)步�！币晾�諾伊大學(xué)的Christina White教授對該工作也贊賞不已，稱Eric Jacobsen教授團(tuán)隊的工作為不對稱催化研究開辟了新的領(lǐng)域。