有機化學(xué)“顛覆性”成果登Nature封面:SN1 反應(yīng)的手性之路

http://m.srglobaltrade.com  時間:2018/5/9  來源:X-MOL

《全球涂料網(wǎng)訊》

近日,哈佛大學(xué)一教授在實驗中找到實現(xiàn)了反應(yīng)對映選擇性的高水平調(diào)控,該成果發(fā)表在Nature雜志上。


    飽和碳原子的親核取代反應(yīng)是有機化學(xué)中最經(jīng)典的反應(yīng)之一,通常指連接在飽和碳原子上的某一原子或基團(tuán)被親核試劑的另一原子或基團(tuán)取代的過程。早期的研究發(fā)現(xiàn),有些親核取代反應(yīng)的速率取決于鹵代烷烴(RX)與親核試劑(Nu)的濃度,動力學(xué)上為二級反應(yīng),而有些反應(yīng)的速率僅與RX濃度有關(guān),動力學(xué)上為一級反應(yīng)。為了解釋這一現(xiàn)象,科學(xué)家提出了兩種反應(yīng)機理,即雙分子親核取代(SN2)機理和單分子親核取代(SN1)機理。SN2機理是同步過程,Nu從反應(yīng)物離去基團(tuán)(LG)的背面進(jìn)攻與其相連接的碳原子,經(jīng)歷決定反應(yīng)速率的形式上的五價碳過渡態(tài),隨后舊鍵的斷裂與新鍵的形成同時發(fā)生,并得到構(gòu)型完全翻轉(zhuǎn)的取代產(chǎn)物。SN1機理是分步過程,底物首先離解為碳正離子和帶負(fù)電荷的離去基團(tuán),是反應(yīng)的控速步,隨后碳正離子再接受Nu進(jìn)攻,由于碳正離子中間體具有平面構(gòu)型,Nu可以均等的幾率從平面兩側(cè)與其結(jié)合,因而理論上會生成“構(gòu)型保持”與“構(gòu)型翻轉(zhuǎn)”的等量產(chǎn)物,即外消旋產(chǎn)物。通常情況下,中心碳原子取代基多、位阻大的反應(yīng)物容易發(fā)生SN1親核取代反應(yīng),從而構(gòu)建空間上高度擁擠的碳中心。但是由于碳正離子中間體固有的不穩(wěn)定性、高反應(yīng)活性及平面結(jié)構(gòu),歷經(jīng)SN1過程的反應(yīng)往往很難控制產(chǎn)物的分布和立體選擇性,特別是手性季碳中心立體選擇性的調(diào)控,一直是懸而未決的難題。


 
    近日,哈佛大學(xué)的Eric Jacobsen教授團(tuán)隊找到了解決該問題的方法。在手性氫鍵給體催化劑與Lewis酸促進(jìn)劑的協(xié)同作用下,他們在低溫條件下捕獲了外消旋底物通過SN1反應(yīng)機制生成高度活潑的三級碳正離子中間體,有效避免了碳正離子中間體的重排、消除等副產(chǎn)物生成,成功實現(xiàn)了反應(yīng)對映選擇性的高水平調(diào)控,并合成了一系列具有季碳中心的手性化合物,相關(guān)成果以封面形式發(fā)表在Nature雜志。


 
    事實上,大多數(shù)SN1親核取代反應(yīng)生成的并不是完全消旋化的產(chǎn)物,例如(-)-2-溴辛烷在水-乙醇的混合溶液中水解時,“構(gòu)型保持”與“構(gòu)型翻轉(zhuǎn)”產(chǎn)物的比例為2:1。對此,科學(xué)家提出了離子對機理用以解釋這一現(xiàn)象,如圖3所示,底物按緊密離子對-溶劑分離子-自由離子的可逆過程進(jìn)行解離,親核試劑可以在該過程中的任意階段與底物發(fā)生親核取代反應(yīng)。由于R正離子與X負(fù)離子結(jié)合十分緊密,親核試劑從X負(fù)離子的背面進(jìn)攻可得到“構(gòu)型翻轉(zhuǎn)”的產(chǎn)物,而親核試劑進(jìn)攻溶劑分離子和自由離子時則得到部分或完全消旋化的產(chǎn)物。毫無疑問,如果在圖3中的反應(yīng)平衡加入一種既能識別碳正離子的某一面,又能優(yōu)先生成緊密離子對的手性陰離子,那么SN1反應(yīng)中立體選擇性控制的難題將迎刃而解。


 
    2017年,Eric Jacobsen教授團(tuán)隊使用手性氫鍵供體與Lewis酸促進(jìn)劑相結(jié)合的高Lewis酸性復(fù)合物作為催化劑,在低溫下實現(xiàn)了惰性親電試劑參與的不對稱反應(yīng)(Science,2017,358,761)。在該反應(yīng)中,手性方酰胺催化劑通過氫鍵作用攫取三氟甲磺酸硅酯中的OTf-負(fù)離子,從而提高三氟甲磺酸硅酯的Lewis酸性,促進(jìn)縮醛生成活性較高的氧代碳鎓正離子中間體。該正離子中間體與OTf-陰離子-方酰胺絡(luò)合物形成離子對,并在手性基團(tuán)的控制下實現(xiàn)親核試劑對陽離子中間體的對映選擇性進(jìn)攻。那么,這一策略是否也能成功促進(jìn)三級碳正離子生成,并將其捕獲形成具有手性環(huán)境的緊密離子對,進(jìn)而通過不對稱SN1反應(yīng)構(gòu)建全取代的手性碳中心呢?


 
    經(jīng)過大量的底物考察,作者選擇炔丙基乙酸酯2a為四級碳親電試劑,烯丙基三甲基硅烷為親核試劑,三氟甲磺酸硅酯TMSOTf為Lewis酸促進(jìn)劑,在-78℃的乙醚溶液中對手性氫鍵供體催化劑進(jìn)行了篩選。結(jié)果表明,在手性方酰胺1a的作用下,反應(yīng)不僅能以91%的ee值生成親核取代的產(chǎn)物3a,消除產(chǎn)物4a的產(chǎn)率也可以控制在5%以下。
 


    在最佳的反應(yīng)條件下,作者對炔丙基乙酸酯與烯丙基三甲基硅烷發(fā)生親核取代反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行考察。萘環(huán)上的取代基可以是吸電子或給電子基團(tuán),反應(yīng)皆具有優(yōu)秀的對映選擇性和化學(xué)選擇性。他們發(fā)現(xiàn)萘環(huán)上對位取代基的Hammett常數(shù)(σ+)與反應(yīng)速率(logVx/VH)呈負(fù)線性相關(guān),反應(yīng)常數(shù)ρ為-5.48,表明決速步中反應(yīng)中心的正電荷密度升高,與SN1反應(yīng)的機理一致。芳香環(huán)的稠合度及取代位點對反應(yīng)的對映選擇性具有較大的影響,芳香環(huán)的極化值與對映選擇性(log(e.r.))呈正線性相關(guān),表明底物與方酰胺中芳香環(huán)間的π-π堆積相互作用有利于提升反應(yīng)的對映選擇性。當(dāng)炔丙基乙酸酯底物季碳中心附近的立體位阻增大時,反應(yīng)的對映選擇性往往較高。此外,不同雜原子取代的芳香環(huán)也能以優(yōu)異的對映選擇性和化學(xué)選擇性生成目標(biāo)產(chǎn)物。
 


    作者又對親核取代反應(yīng)進(jìn)行了動力學(xué)分析,通過原位紅外光譜實驗對底物不同濃度下的反應(yīng)速率進(jìn)行實時跟蹤。該不對稱反應(yīng)對炔丙基乙酸酯、烯丙基三甲基硅烷、TMSOTf和方酰胺分別呈一級、零級、次一級和一級動力學(xué)特征,表明手性方酰胺與TMSOTf首先快速反應(yīng)生成休眠態(tài)(resting-state)復(fù)合物1a-TMSOTf,隨后與炔丙基乙酸酯反應(yīng)生成離子對中間體則是整個過程的決速步驟。


 
    隨后作者對親核取代反應(yīng)中對映選擇性的控制機制進(jìn)行了研究。通過炔丙基乙酸酯2f和消除產(chǎn)物4a的交叉實驗,他們排除了親核試劑對烯烴副產(chǎn)物發(fā)生不對稱加成的反應(yīng)歷程。炔丙基乙酸酯2f的左旋體與烯丙基三甲基硅烷在兩種不同構(gòu)型1a催化劑的作用下反應(yīng)1小時后,可以分別生成兩種相反構(gòu)型的親核取代產(chǎn)物,同時未反應(yīng)完全的原料(-)-2f僅有微弱程度的消旋化,表明反應(yīng)中的手性誘導(dǎo)過程經(jīng)歷了非手性碳正離子中間體的對映選擇性取代反應(yīng)(enantioselective substitution reaciton),而非炔丙基乙酸酯發(fā)生動態(tài)動力學(xué)拆分引發(fā)立體專一性的取代反應(yīng)(stereospecific substitution reaciton)。12C/13C動力學(xué)同位素實驗及平衡同位素實驗表明,決定手性的關(guān)鍵步驟是不可逆的碳-碳單鍵形成過程,而不是可逆的碳-碳雙鍵形成過程。


 
    Eric Jacobsen教授團(tuán)隊通過手性方酰胺氫供體催化劑與Lewis酸結(jié)合,成功實現(xiàn)了不對稱的SN1親核取代反應(yīng),解決了100多年來制約SN1親核取代反應(yīng)發(fā)展的世紀(jì)難題,并證明了SN1反應(yīng)中的離子對機理,為全取代碳立體中心的對映選擇性構(gòu)建帶來了新的思路和方向。Nature雜志對這項工作給予了高度的評價,并認(rèn)為這是一項“值得載入有機化學(xué)教科書的顛覆性研究成果”。


 
    談起這項研究,美國特拉華大學(xué)的有機合成化學(xué)家Mary Watson教授說道:“這是一項漂亮的工作,他們的催化劑不僅能實現(xiàn)高對映選擇性的SN1反應(yīng),而且還能抑制消除競爭反應(yīng)發(fā)生,注定是化學(xué)合成領(lǐng)域的一大進(jìn)步!币晾Z伊大學(xué)的Christina White教授對該工作也贊賞不已,稱Eric Jacobsen教授團(tuán)隊的工作為不對稱催化研究開辟了新的領(lǐng)域。

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